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    公开号:WO1988009658A1
    申请号:PCT/JP1988/000559
    申请日:1988-06-10
    公开日:1988-12-15
    发明作者:Toshihiro Yamase；Haruhisa Fujita；Kouji Fukushima；Yoshiko Seto
    申请人:Terumo Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 抗 腫 瘍 剤 技術分野
    [0002] 本発明は、 抗腫瘍剤に関するものである。 詳しく述べる と、 ポリモリブデン酸塩からなる抗腫瘍剤、 特に固形腫瘍 に対して著効を示す抗腫瘍剤に関するものである。
    [0003] 背景技術
    [0004] 悪性腫瘍の治療法として、 現在、 外科手術、 化学療法、 免疫療法、 放射線療法等があるが、 これらのうちで外科手 術と放射線療法が最も根治的意義を有している。 ただ、 手 術および放射線療法は、 いずれも局所療法であるので、 腫 瘍が局所の範囲内にとどまつている限りは、 これらの治療 法も有用であるが、 局所の範囲を越えて拡がっているよう な進行性のものと力 、 あるいは系統的疾患においては大き な限界がある。
    [0005] 一方、 化学療法や免疫療法は、 全身療法であるという特 質を有し、 ともに比較的新しい分野の治療法ではあるが、 進歩がめざましく、 今後の発展が強く期待できる領域であ る。
    [0006] 手術、 放射線療法およ 化学療法はそれぞれ原理の異な つた治療法であって、 その効用と限界もまた自ずと異なつ ている。 したがって、 これらの各種治療法の適正な組合わ せは、 それぞれ相乗的に作用し合い、 あるいは足りないと ころを補いあって治療効果を高めるのに役立ち、 このよう な多面的治療手段、 複合治療法によって初めて悪性腫瘍治 療の向上がもたらされる。 そして、 このような複合治療法 のなかで、 化学療法は着実にその実際的意義を固めつつあ る。
    [0007] しか.しながら、 化学療法は、 アドリアマイシンを含む多 剤併用療法が発達してきたが、 一方で、 その強い副作用は、 未だ化学療法を限られた補助療法の域にとどめ、 また、 そ の使用法も副作用との関係で、 量的にも非常に限られるた め、 治療成績も満足できる状態ではない。
    [0008] このように、 現状では数々の抗腫瘍剤が開発され、 実用 化されているが、 これらの抗腫瘍剤は、 抗腫瘍効果および 毒性 （副作用） の面でいずれも一長一短があり、 必要な条 件を充分満足し得る抗腫瘍剤がないのが現状であり、 切に 新しいタイプの抗腫疡剤の出現が望まれている。
    [0009] したがって、 本発明の目的は、 新規な抗腫瘍剤を提供す ることにある。
    [0010] 本発明の他の目的は、 高い腫瘍増殖抑制作用を有しかつ 副作用の非常に低い抗腫瘍剤を提供することにある。
    [0011] 発明の開示
    [0012] これらの諸目的は、 つぎの一般式 I
    [0013] 「 A l m Γ ΜΓ^ Γ^, "H _ "! n . 0 Ho O 「^ナ ·Π .
    [0014] 中、 Aは R 2 — N— R 4 (ただし、 , R 2 , R 3 および R 4 は
    [0015] I
    [0016] R 3 水素原子または低級アルキル基であり、 これらは互いに同 一または異なるものであってもよい〉 、 アル力リ金属原子 またはアルカリ金属原子と他のアルカリ金属原子、 水素原 子、 アンモニゥム基またはアルキルアンモニゥム基とのそ れぞれの混合物 （ただし、 アルキル基の炭素数は 1〜3の 整数である。 ） 、 即ち、 アルカリ金属原子、 アルカリ金属 原子 · 他のアルカリ金属原子、 アルカリ金属原子 · 水素原 子、 アル力リ金属原子 · アンモニゥムまたはアル力リ金属 原子 · アルキルアンモニゥムの組合せであり、 mは 1〜 1 6の整数、 nは負電荷 X nがー mになる整数. xは 2〜3 6の整数、 yは 4〜 1 1 2の整数、 zは 0〜2 4の整数で あり、 また ΰは 0〜8 0の整数である。 ] で表わされるポ リモリブデン酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤により達成さ れる。 また、 本発明は、 ポリモリブデン酸アルカリ金属 塩が水溶液の形である抗腫瘍剤である。 さらに、 本発明は、 水溶液は Ρ Η 4〜9、 好ましくはら〜 8の範囲で安定であ る抗腫瘍剤である。
    [0017] また、 本発明は、 一般式 Iにおいて、 R 1 は水素原子、 R 2 、 R 3 および R 4 は水素原子または炭素数 1〜6のァ ルキルル基基 （（ RR22 〜〜RR44 がが全全てて水水素素原原子子ででああるる場場合合をを除除くく。。 〉 mは { 2〜 8、 nは 2〜 8、 Xは 2〜 20、 yは 10〜 5
    [0018] 0、 z 7 ίは+ π 0〜〜： 1 L η 0 -でτ^あ hり、 ^まナた， ΰ η ίは+ 11 〜〜： 1 L η 0 ^である ^ H抗T腫M^瘍B- 剤である。 さらに、 本発明は、 対象となる腫瘍が固形腫瘍 _ である抗腫疡剤である。
    [0019] 本発明は、 ポリモリブデン酸アルカリ金属塩が
    [0020] Υ4 [Μ0 7 〇24】 ' 4 H2 O
    [0021] [ただし、 式中、 Yはアルカリ金属原子またはアルカリ金 属原子と他のアルカリ金属原子、 水素原子、 アンモニゥム 基およびアルキルアンモニゥム基とのそれぞれの混合物
    [0022] (ただし、 アルキル基の炭素数は 1〜3の整数である。 ) である。 ] である抗腫殤剤である。
    [0023] また、 本発明は、 ポリモリデブン酸アルカリ金属塩が K 6 [M0 7 024」 · 4Η2 Οである抗腫瘍剤である。 さ らに、 本発明は、 ポリモリブデン酸アルカリ金属塩が N a
    [0024] 6 [M0 7 02 ] - 4 H2 0である抗腫瘍剤である。 本 発明は、 ポリモリブデン酸アルカリ金属塩が L i 6 [M0
    [0025] 7 024] - 4 H2 0である抗腫瘍剤である。
    [0026] また本発明は、 ポリモリブデン酸アル力リ金属塩が C s 6 [M0 7 024] ' 4 H2 〇である抗腫瘍剤である。
    [0027] これらの諸目的は、 つぎの一般式 II
    [0028] Bp [M0U 0 w (02 ) t 0H)V ] - kH2 0 ( Ιϊ )
    [0029] [ただし、 式中、 Βはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基の単独または混合物であり、 ρは 2〜： L◦の整数、 uは 3〜 10の整数、 wは 1〜 30の整 数、 tは 1〜1 5の整数、 Vは 0〜5の整数、 kは 0〜2
    [0030] 〇の整数である。 ] で表わされるポリモリブデン酸塩を有 効成分とする抗腫瘍剤によっても達成される。
    [0031] 本発明は、 ポリモリブデン酸塩が水溶液の形である抗腫 瘍剤である。 また本発明は、 水溶液は P H4〜9の範囲で. 安定である抗腫瘍剤である。 さらに、 本発 ¾はポリモリブ デン酸塩が
    [0032] [ B ] 6 [M 07 022 ( 02 〉 2 ] ■ kH2 〇 [ただし、 式中、 Bはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキル アンモニゥム基の単独または混合物であり、 kは 0〜20 の整数である。 ] である抗腫瘍剤である。 本発明は、 ポリ モリブデン酸塩が κ8 [M o 02 ( 02 》 2 ■ 8 Η2 Ο である抗腫瘍剤である。 本発明は、 またポリモリブデン酸 塩が
    [0033] [ΝΗ 3 ( iS0)]6 [ 0 7 0 22 (02 ) 2 ] ■ 5Η2 0 [ただし、 式中、 iso はイソプロピル基である。 ] である抗腫瘍剤で ある。 本発明はさらに、 ポリモリブデン酸塩が .
    [0034] [ B ] δ [M 07 0。3 ( θ2 ) ] · k Η2 O
    [0035] [ただし、 式中、 Bはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基の単独または混合物であり、 kは 0〜 20の整数である。 Γである抗腫瘍剤である。 本発明 は、 ポリモリブデン酸塩が
    [0036] K8 M 07 023 ( 02 ) ] - 8Η2 0である抗腫瘍剤。 また本発明はポリモリブデン酸塩が
    [0037] [NH 3 (iso)]8 [MO 7 0 23(02 )] - 5H2 0
    [0038] [ただし、 式中、 iso はイソプロピル基である。 ] である 抗腫疡剤てある。
    [0039] これらの諸目的は、 つぎの一般式 III
    [0040] [D]q H Γ [XH0s W g_s 0 24 ] (ΙΠ) [但し、 式中、 Dは、 アルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキ ルアンモニゥム基 （但し、 アルキル基の炭素数は 1〜5の 整数である。 ） またはそれらの混合物、 Xは、 ヨウ素、 ク ロム、 コノ ルト、 白金、 テルル、 ニッケル、 マンガン、 ァ ルミ二ゥム、 ガリウム、 亜鉛、 鉄または銅、 8は 0〜16 の整.数、 rは 0〜16の整数および sは 0〜6の整数であ る。 ] で表わされるモリブデンおよびタングステンのへテ ロボリ酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤によっても達成され る。
    [0041] また、 本発明は、 モリブデンまたはタングステンのへテ — ロボリ酸塩が水溶液の形である抗腫瘍剤である。 さらに、 本発明は、 該水溶液が P H 4〜 8の範囲で安定である抗腫 瘍剤である。 また、 本発明は、 ヘテロポリ酸塩が Na5
    [0042] [ I M o 6 024] · 34 H2 0である抗腫瘍剤である。 本 発明は、 ヘテロポリ酸塩が [N H4 ] 3 H6 [ C o M o 6 024] · 7 H2 Oである抗-腫瘍剤である。 さらに、 本発明 は、 ヘテロポリ酸塩が NA3 H6 [C r Mo 6 024] - 8 H2 Oである抗腫溶剤である。 本発明は、 特に対象となる 腫瘍が固形腫瘍である抗腫瘍剤である。
    [0043] 図面の簡単な説明
    [0044] 第 1図および第 2図は、 本発明による抗腫溶剤の経時効 果を示すグラフであり、
    [0045] 第 3囱は、 被検体であるマウスについての説明図、 第 4図は、 マウスの切開した腹部の要部を示す説明図で あり、 また
    [0046] 第 5図は腎臓被膜下への腫瘍の移植を示す概略図である。
    [0047] 発明を実施するための最良の形態 本発明による抗腫瘍剤に使用されるポリモリブデン酸塩 は一般式 Iで表わされる化合物である。
    [0048] [ A ] m [ Μ ο χ O y H ^ ] · 5 H 2 O
    [0049] しかして、 同式において、 Aは
    [0050] I
    [0051] R 2 一 N— R 4 (ただし、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4
    [0052] I は水素原子または低級アルキル基 （例えば炭素原子数 1〜 6、 好ましくは 1〜3のアルキル基〉 であり、 これらは互 いに同一または異なるものであってもよく、 好ましくは R 1 〜R 4 が全て水素原子ではなく、 すなわち、 ポリモリブ デン酸アルキルアンモニゥ であり、 あるいはアルカリ金 属原子またはアル力リ金属と他のアル力リ金属、 水素原子、 アンモニゥム基またはアルキルアンモニゥム基とのそれぞ れの混合物 （ただし、 アルキル基の炭素数は 1〜3の整数 である。 ） 111は 1〜 1 6の整数、 nは負電荷 X IIが— mに なる整数、 Xは 2〜36の整数、 yは 4〜 1 1 2の整数、 zは 0〜24の整数であり、 また flは 0〜36の整数であ る。 また、 同式において好ましぐは R1 は水素原子、 R2 、 R3 および R4 は水素原子または炭素数 1〜3のアルキル 基 （ R2 〜： R4 が全て水素原子である場合を除く。 〉 、 m は 2〜8、 nは 2〜8、 Xは 2〜20、 yは 1 0〜50、 zは 0〜 1 0であり、 また Sは 1〜： L 0である。
    [0053] また、 本発明による抗腫溶剤に使用されるポリモリブデ ン酸塩は、 前記一般式 IIで示される化合物である。
    [0054] さらに、 本発明による抗腫瘍剤に使用されるへテロポリ 酸塩は一般式 IIIで表わされる化合物である。
    [0055] [D]q H p [XMos W 6_s 0 24 ]
    [0056] しかして、 同式において、 Dは、 アルカリ金属原子、 ァ ンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基 （但し、 アルキル 基の炭素数は 1〜5の整数である。 〉 ] またはそれらの混 合物、 Xはヨウ素、 クロム、 コバルト、 白金、 テルル、 二 ッケル、 マンガン、 アルミニウム、 ガリウム、 亜鉛、 鉄ま たは銅、 qは 0〜 16の整数、 rは 0〜 1 6の整数および sは 0〜6の整数である Xは、 7価のヨウ素、 2価およ び 3価のコバルト、 6価および 7価のテルル、 2価および 4価のニッケル、 2価および 4価のマンガン、 2価の亜鉛、 2価の銅または 2価および 3価の鉄が好適に用いられる。 また、 同式において好ましくは q = 0〜6、 r = 0〜6で ある。
    [0057] 本発明で使用されるへテロポリ酸塩は、 モリブデンおよ び Zまたはタングステンのヘテロポリ酸塩であればいづれ でもよいが、 アンダーソンタイァでモリブデンおよび/ま たはタングステン原子が配位したヘテロポリ酸塩が好まし い o
    [0058] ここで、 アンダーソンタイプとは、 分子中にヨウ素、 ク ロム、 コノ ノレト、 白金、 テルル、 ニッケノレ、 マンガン、 ァ ルミ二ゥム、 亜鉛または銅原子をセンターにモリブデンお よび Zまたはタンダステン原子が 6個配位した構造をいう。
    [0059] コンドー ヒデタケは、 ヘテロポリモリブデン酸塩につ いて、 その合成法、 各種分析データ、 構造およびアンダー ソンタイプについて記載している [ヒデタケ コンドウ、 ァクタ クリスタ口グラフィカ、 セクション ビー 第 36 卷第 661 〜4 頁 1980年 ( Hidetake Kondo, Acta Crystal lo gr. Section B 36， 661-664(1980) )参照〉 ] 。
    [0060] さらに、 アルビン パーロフは、 ヘテロポリモリブデン 酸塩である N a3 Ηδ [ C r Μ ο 6 〇24] ■ 8Η2 Οにつ いて、 その合成法、 各種分析データ、 構造およびアンダー ソンタイプについて記載じている [アルビン パーロフ、 インオーガニック ケミストリー第 9 卷第 10号第 2228頁 19 70 ( Alvin Perloff, Inorg. Chem. , 9 (10), 2228(1970) ) 参照] 。
    [0061] 本発明で使用されるポリモリブデン酸塩は、 クラスタ一 化合物であるィソポリ酸の 1種であり、 モリブデンおよび Zまたはタンダステン原子に酸素原子が通常 4あるいは 6 配位した構造を基本単位として、 これが陵または頂点を介 して結合した構造をもつォキソ酸ィオン多核錯体である。 このようなィソポリ酸イオンの一般的特徴として、 次のよ うなものがある。
    [0062] ( 1 ) 6〜2 5 Aのィオンサイズであり、 1， 0 0 0〜 1 0 , 0 0 0の分子量を示す。
    [0063] ( 2 ) 多くのものは結晶として得られ、 水、 極性溶媒に対 する溶解度が大きい。
    [0064] ( 3 ) 水和分子の数が大きい。
    [0065] ( 4〉 強い酸化剤である （多電子プール剤として働く〉 。 ポリ酸イオンは、 固体および溶液において、 光酸化還元 反応を行なう性質を有し、 表示機能素子への応用等、 工業 的にも非常に期待をもたれつつある。 一方、 これらの化合 物の反応性の高さは、 生理话性作用を有することが予想さ れ、 種々研究の結果、 モリブデンおよび Zまたはタンダス テンのへテロポリ酸塩に非常に顕著な抗腫瘍効果を有する ことを見出したのである。 特に将来、 最大の問題になるで あろう乳ガン、 肺ガンお びサルコマ （sarcoma ) 等の固 形腫瘍に対し、 劇的効果を認め、 かつ毒性についても現在 汎用されているァミノニトロソゥレア （ A C N U ) と比べ、 格段に低い毒性であることが認められたのである。
    [0066] 本発明で使用するポリモリブデン酸塩は、 ポリモリブデ ン酸塩でおればいづれでもよいが、 サイ ドオンタイプで酸 素分子が配位したモリブデンセンタ一を含むポリモリブデ ン酸塩が好ましい。
    [0067] ここで、 サイ ドオンタイプとは、 分子中に
    [0068] M
    [0069] / '
    [0070] 〇 〇 型過酸化物 （ M ： M o原子〉 を含む化合物をいう。
    [0071] アイ . パースドラー等は、 ポリモリブデン酸塩である K 6 [M 07 022 ( 2 ) 2 ] · 1 0 H2 0について、 その 合成法、 各種分析データ、 構造およびサイ ドオンタイプに""' ついて記載しており [アイ . パースドラー、 エル. 卜リス バーグ、 アール. スタンバーグ、 ァクタ ケミカ スカン ジナビ力 ェ一40， 335〜 343頁 1986年 （ I. Persdol ler , し Trysberg, . Stomberg, Acta Chemi ca Scand i navi ca, A40,335〜343(1986) ) 参照] 、 さらに （ NH4 〉 8 [M o 10O22 ( 02 ) i23 · 1 6 H2 O [ I. Persdo! !er, L. Trysberg, R. stomberg, ibid, A4Q， 83〜9ひ（1986)参照] 、 K6 [M O S O10 ( 02 ) 8 ] · 5 H2 O [I.Persdol ler , し Trysberg, R. stomberg, ibid, A40, 1 〜7(1986) 参照] についても同様に既述している。
    [0072] このようなポリモリブデン酸塩と しては例えば、 一般式 2
    [0073] としてつぎのような化合物がある。
    [0074] [NH3 C 3 H 7 (iso)]6 [Μθ7 0 24] 3H 20
    [0075] (化合物 A)
    [0076] [NH3 C 3 H 7 (iS0)]4 [ M0130 40 ] 1/3 ·
    [0077] [ M0120 -40H 2 ] 2/3 (化合物 B ) .
    [0078] [NH3 C 3 H 7 (!S0)]6 [ H07 0 24H]混合物 （化合物 C ) [NH4 ] 6 [ M07 0 24] · ZH2 0 (化合物 D )
    [0079] [NH3 C 3 H 7 (iso)]6 [H2 Ho8 0 3H 20
    [0080] ' H3 C 3 H 7 ] 6 [ M07 0 24] 3H 2ひ
    [0081] [NH3 CH3 ] a [ H0100 34] 2
    [0082] H
    [0083] [NH(C2 H 5 )3 ] 3 (H3 0) [ H08 0 226] 2H2 0
    [0084] o
    [0085] [NH2 ( CH3 )2] 4 [ H06 0 20] 2H2 H: 0
    [0086] [ MH (G2 H 5 )2 ] [ HD3 0 10] ' cv 5 [ M07 0 24〗 ' 4H2 0(化合物 E),
    [0087] Nae [Ho7 0 24] • 4H2 0(化合物 F)，
    [0088] Li6 [Mo 7 0 24] ■ 4H2 0(化合物&),
    [0089] Rb6 [Ho 7 0 2 ] ' H2 0 ,
    [0090] CS6 [Ho 7 0 24] ■ 4H2 0(化合物 H)
    [0091] n 71- 1 . 4 H n
    [0092] 4 H 2 [MO 7 0 24] · 4H2 0
    [0093] 4 (NH 4 ) 2 [HO 7 0 2 ] · 4H2 0
    [0094] K 4 [NH 3 (iso)]2 [Mo 0 24] .4H2 0
    [0095] K 4 [MO 13 040] 1/3 [MO 12 040H 2 ]2/3
    [0096] Na4 [MO 13 040] 1/3 [MO 12 040H 2 ]2/3 Li4 [MO 13 040] 1/3 [MO 12 040H 2 ]2/3
    [0097] Rb4 [Mo 13 040] 1/3 [Mo 12 040H 2 32/3
    [0098] Cs4 [MO 13 040] 1/3 [Mo 12 040H 2 ]2/3
    [0099] K 6 [MO 7 0 24H]混合物
    [0100] Na8 "[MO 7 0 24H]混合物
    [0101] Lis [Mo 7 0 24 混合物
    [0102] Rb6 [MO 7 0 24H]混合物
    [0103] Cs6 [Mo 7 0 24H]混合物
    [0104] K 2 - Na3 [Mo 7 0 24H]混合物
    [0105] K 4 ■ H 2 [MO 7 0 24H]混合物
    [0106] K 4 · (NH 4 ) 2 [MO 7 0 24H】混合物
    [0107] K 4 [NH 3 US0)]2 [MO 7 0 24H]混合物
    [0108] K 6 [MO 8 0 28 H2 ] · 2H2 0
    [0109] Na6 [MO 8 0 28 H2 3 - 2H2 0
    [0110] Lie [MO 8 0 28 H2 ] - 2H2 0
    [0111] Rb6 [MO 8 0 28 H2 ] - 2H2 0
    [0112] Cs8 [MO 8 0 28 H2 ] - 2H2 0
    [0113] K 3 • Na3 [MO 8 0 28H 2 3 2H2 0
    [0114] K 4 • H [MO 8 o 28 } i2 3 2H2 0
    [0115] K 4 - (NH 4 ) 2 [MO 8 0 28 H2 ] · 2H2 0
    [0116] K 4 [NH 3 (iso)]2 [Mo 8 0 o H2 ] · 2H2 0 K 8
    [0117] [MO 10 034] · 2H2 0
    [0118] Na8 [MO 10 034] ' 2H2 0
    [0119] U8 [MO 10 034] · 2H2 0 4
    [0120] b8 [Mo 10 034〗 2H2 0
    [0121] [Mo 10 2H2 0
    [0122] K 3 (¾ 0)[MO 8 0 R] 2H2 0
    [0123] Na3 (H3 O 0 β] 2H2 0
    [0124] Lis (H3 0 2H2 0
    [0125] o o o
    [0126] O
    [0127] b3 (H3 0 R] 2H2 0
    [0128] Cs3_ (H3 0 R] 2H2 0
    [0129] 4 [Ho 6 0 20] 2H2 0
    [0130] Na [Ho 6 0 20] 2H2 0
    [0131] じ 14 [Ho 6 0 20] 2H2 0
    [0132] R 4 [Mo 6 0 20] 2H2 0
    [0133] Cs4 [MO 6 0 20】 2H2 0
    [0134] [MO 0 10] H 2 0
    [0135] [MO H
    [0136] 0 10] 0
    [0137] Li2 [Mo 3 0 10] H 2 0
    [0138] Rb2 [Mo 3 0 10] H 2 0
    [0139] Cs2 [Mo 3 0 10〗 H 2 0
    [0140] ただし、 式中、 i s oはィソプ ΐ:
    [0141] 一般式 IIの化合物としては、 例えば次のようなものがあ
    [0142] K 6 [H0 0 22(02 ) 2 ] 8H2 0(化合物 I )
    [0143] Li6 [MO 0 22 (°2 ) 2、〗 8H2 0 ,
    [0144] Na6 [Mo 0 22(02 ) 2 1 8H2 0 ,
    [0145] Rb6 [Ho 0 22 (°2 ) 2 ] 2 o , 5
    [0146] Cs6 [Mo 7 0 22(02 ) 2 ] · 8H2 0 ,
    [0147] [NH3 (iso)]6 [MO 7 0 22(02 ) 2 J - 5H2 0
    [0148] (化合物 J ) ,
    [0149] K 6 [Ho 7 0 23(°2 ) ] - 8H2 0(化合物 K )
    [0150] Li6 [Mo 7 0 23(o2 ) ] • 8H2 0 ，
    [0151] ,■ ·*リ [Mo o 23(02 ノ 1 n ，
    [0152] Rb6 [Ho 7 0 23(o2 ) ] - 8H2 0 ，
    [0153] Cs6 [Mo 7 0 23(°2 ) ] - &H2 0 および
    [0154] [NH3 ( iS0)]6 [HO 7 0 23 (02 ) ] - 5H2 0 (化合物し〉 K 6 [MO 5 0 16(02 ) 8 ] · 5H2 0
    [0155] (NH 4 ) 4 [HO 3 0 7 (02 ) 4 ] · 2H2 0
    [0156] K 5 [HO 7 0 22(02 ) 2 (OH)] · 6H2 0
    [0157] [NH 4 ] 4 [HO 8 0 2 (02 ) 2 (0H)2 ] ■ 4H2 0 K 4 MO 4 0 1バ O2 ) 2
    [0158] [NH 4 ] 8 [Mo10 022 ( 2 ) 12 ] · 10H 2 0 等
    [0159] (ただし、 式中、 i s oはィソプロピル基である〉 。
    [0160] 一般式 IIIの化合物としては、 例えば次のようなものがあ る
    [0161] Na^ 「TMoR η 24Ί . 34Η ^ 0 仝物 Μ )
    [0162] [NH ] 3 H s [G0M0 8 0 24] · 7H2 0(化合物 N〉 、
    [0163] Na3 H 6 [CrMo 6 0 24 ] . 8H2 0(化合物〇〉 、
    [0164] [NH 3 C 3 H 7 (iso)]3、Na3 [Jem 6 0 24 ] .
    [0165] Na2 (NH 4 ) 2 H 6 [ iW6 0 、
    [0166] [NH 3 C 3 H 7 ( !S0)]8 [ iW8 0 24] 、 Na3 (NH 4 ) 3 [MnWg 0 ] 、
    [0167] (NH ) 4 H 6 [FeMo 6 0 24] .
    [0168] Na4 H 6 [CuMo 6 0 24] .
    [0169] [NH 3 C 3 H 7 (iso)]4 H 6 nMo 6 0 24 ] 、
    [0170] K 3 H 6 [ o Ho6 0 24] .
    [0171] [NH 4 3 3 H 6 [QaMa 8 0 24 ] 。
    [0172] 但し、 式中、 （ i s ο〉 は、 化合物の異性体を示す。 本発明による抗腫溶剤は、 通常、 固体または液体担体、 特に液体担体中で一般式 I〜ΙΠを有する前記化合物の少な くとも 1種を含んでいる。 本発明による化合物は、 公知の 活性物質と併用することもできる。
    [0173] 本発明によれば、 抗腫瘍用の投与形態は、 いかなる適当 なおよび Ζまたは従来のタイアのものでもよい。 前記化合 物が非経口的、 皮下的、 静脈的および腹腔的経路で投与さ れる場合には、 担体は水、 植物油等の製剤学的に許容され る無菌液体、 特に水である。 一般に注射用水溶液の水担体 は 0. 1〜50重量％、 好ましくは 1〜20重量％の活性 物質を含有している。 本発明による化合物は、 経口的経路 でも投与でき、 また鼻および咽喉部では蒸気状またはスプ レ一状でこれらを用いて肺ガン等の治療にも好適である。 最も好適な経口的投与形態は、 タブレツ ト、 カプセル、 粉 末、 溶液、 懸濁液等である^ これらの投与形態では、 本発 明による化合物の投与量は、 大人では通常 1日当り 50〜 400 、 好ましくは 1 00〜200 である。 つぎに、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。 実施例 1〜 6および比較例 1〜 5
    [0174] (腫瘍サイズによる評価〉 _
    [0175] ポリモリブデン酸アルキルアンモニゥム塩 [NH3 C 3 H 7 ( IS0)]6 [M07 0 24] · 3Η 0 (化合物 Α〉 および前記 の他の化合物 （化合物 B〜D〉 をそれぞれ蒸留水に溶解さ せて 1 O 水溶液を得た。 この水溶液を _メチルコラン スレン A腫瘍を移植された雌の B A L BZCマウス （ 5週 令〉 に投与して、 前記化合物の抗腫瘍活性を測定した。 す なわち、 該マウス 1匹当り 1 . 0 X 1 05 細胞のメチルコ ランスレン Aを移植し、 前記水溶液 （前記化合物を 1 0 0 —体重〉 の投与を腹腔内に 9日間連続的に注射し、 1 4日後に腫瘍のサイズを測定した。 その結果は第 1表の とおりである。 また、 比較のために無投与のものおよびァ ミノニトロソゥレア投与のものについても測定したところ、 第 1表の結果が得られた。
    [0176] 第 1一 表 投与量 体重の
    [0177] 番号 例 活靴 ( / ， ΪΡΧ9) (S)
    [0178] !1 隱 ― +3.24 3430,2448, 3971,1476, 2676.0±28 1 0/
    [0179] 3166,2723,1884,1688,
    [0180] 2126,3350
    [0181] n 2 ァミノ::トロソゥレア 5 +1.58 710,1470,1224,817, Ί151.1±162.7 0.430 0/
    [0182] (D1 D9) 992,2048, 716,1303
    [0183] 鑭 1 賺 ^ 00 +2.50 635,349,499,801, 451.0±8 7 0, 169 /
    [0184] (D1 〜！) 9) 304,496,525,0
    [0185] 3 國 +2.41 2772,4185,2713,2983, 2885.1±183.1(10) 0/
    [0186] 2943,2939,2960,2880,
    [0187] 2072,2104
    [0188] 2 赚 200, ipx9 D1-09 1.81 218,1152,2031,462,1280, 1211.8±227.6(8) 0.424 0/
    [0189] 1569 1932 105ひ #
    [0190] 1 100, i x9 D1-D9 1.97 777,307,694,1823 ^ 563.9+99.1(9) m" 0.198 0/
    [0191] 482,827,161,659,
    [0192] 886, 282
    [0193] 50, iDX9 D1-D9 +1.81 764,1001,423,1838,2150, 1182.1 ±246.8(10) 0,414 0/1
    [0194] 2364,129,483,947,1708
    [0195] 1 (続き〉
    [0196] 番号 例 湖匕^ J
    [0197] ¾ 鱺 与） +)2.76 2183,2828,2758,2565,2275, 2575· 5±94.6(1ひ） 0/17
    [0198] 3359,2909,2738,2172,2723
    [0199] ¾5 ァミノ：:ト iノウア 5 +1.58 710, 1470, 1224, 817, 1151.1±162.7 .請 0/ 8
    [0200] (D1 〜D9) 922,2048, 716,1303
    [0201] 3 «Α 50, ipx9 D1-D9 +1.68 1141,1438,1969,2078,1936, 1606.0±163· 5(8) 0.624 0/ 8
    [0202] 928,1280,2079
    [0203] 4 B 25, i x9 D1-D9 -0.36 2117, 1991, 1688, 1458, 2256, 1753.1±132· 4(9)匪 0.681 0/ 9
    [0204] 1655,1016,2093,1505
    [0205] 5 C 25, i x9 D1-D9 -2.19 1332,1000,1840,1101,1809, 1425.2+ 130.6(10) 0.553 0/10
    [0206] 1904,975,1911,866,1434,
    [0207] 6 D 100, i x9 D1-D9 +1.20 1818,1962,2432,1382,2449, 1790.5+ 189.3(8) 醒 0.695 0/
    [0208] 908， 1438， 196ひ，
    [0209] mmm 13日後のマウス 重
    [0210] 前記実験から明らかなように、 本発明の活性化合物の腹 腔内投与例は、 全例について腫瘍増殖抑制効果を示し、 か つ一例に完全消滅した例があった。 対照薬であるアミノニ 卜ロソゥレアと比べ、 明らかに優れている。 また、 毒性に ついても対照薬が最大投与量 5 · i pであるのに対し て、 本発明の活性化合物 （例えば化合物 A〉 は 2 0 0 kff - i P-で 9日間連続投与しても良好な体重増加を示し、 毒 性が非常に低いことがわかる。 また、 表には示さないが、 他の活性化合物においても同様の腫瘍増殖抑制効果を示し た。
    [0211] 実施例 7〜 1 1および比較例 6〜 9
    [0212] (生存期間延長による評価〉
    [0213] 前記活性化合物 A〜Dをそれぞれ蒸溜水に溶解させて 1 0 mg ml水溶液を得た。 メチルコランスレン Aを雌の B A し B Z Cマウス 1匹当り 1 . 0 X 1 0 5 細胞の割合で移植 したマウス （ 5週令） に 1 0 0 ノ 一体重の投与を腹腔 内に 9日間連続的に注射し、 その生存期間を測定した。 そ の結果は、 第 2表のとおりである。 また、 比較のために無 投与のものおよびアミノニトロソゥレア投与のものについ ても測定したところ、 第 2表の結果が得られた。 2 表 例
    [0214] 1 'I 7 ァミノ::ト iノウレア 5 D1〜D9 +1.58 29,34,34,3/1 ， 35.8士 1.4 138.0 QZ 8
    [0215] 35,38,41,41
    [0216] 赚 «Α 100 D1〜！) 9 +2.50 31,34, 34, 3, 42.3± 3.0 163.1 0/ 8
    [0217] 43,49,49,55
    [0218] /' 鑭 8
    [0219] 2
    [0220] // 9 " B 25 D1〜D9 -0.36 24,26, 26,26,26, 29.3土 1.9(9) 130.4 0/ 9
    [0221] 28, 33, 33,42
    [0222] » 10 " C 25 D1〜D9 -2.19 21,23, 26,28,28, 30.2土 2.0(10) 134.2 0/10
    [0223] 33， 33, 33,35,42
    [0224] II 11 II D 100 D1〜D9 +1.20 21,25, 33,33,33, 33.3土 2.7(8) 133.3 0/ 8
    [0225] 35,43, 43
    [0226] 前記実験結果から明らかなように、 本発明による活性化 合物 （例えば化合物 A )は生存期間においても TZ対照例 /63. 1%と有意な延命効果を示し、 ァミノニトロソァ ミンと比べて優れている。 また 表には示さないが、 他の 活性化合物においても同様の延命効果を示した。
    [0227] 実施例 12
    [0228] 約 2 X 2匪のヒト乳ガン [米国 National Cancer Instは ute ( NC I ) が推奨するガン細胞] (MX— 1〉 を 5週 令の雌のヌードマウスに移植し、 17日目から前記ポリモ リブデン酸イソプロピルアンモニゥム塩 （化合物 A〉 の 1 重量％水溶液を 10 Omff/keおよび 200 になるよ うな投与量で 1日当り 1回、 10日間にわたって連続的に 腹腔 （ ip》 投与した。 その後、 投与を中止し、 15日間あ るいは 20日間腫瘍の体積を測定し、 評価した。 l O Oing Zkgおよび 20 Omg/teとともに、 if) (X l O〉 で 6日目 頃から有意な増殖抑制が認められ、 投与終了後 （ 25日目 または 30日目 ) においても約 70 %の強いガン増殖抑制 が維持された。 一般に NC Iの基準では抑制率 50%以上 で有効であると判定されており、 効果が非常に強いことが 確認された。 その結果を、 第 3表、 第 4表、 第 1図および 第 2図に示す。 なお、 比較のために、 無投与のものについ ても第 3表、 第 4表、 第 111および第 2図に示す。 3 腫瘍移植 対 j "昭» 例
    [0229] 後の日数 体重 ( g ) 腫瘍休積 （画3 ) T/C {%)
    [0230] ◦曰 22.2 + 1.50 326.5 ±46.3 ―
    [0231] 1曰 22.6土 1.42 421·3±50.4 20,4土 0.86 283.3±50.8 67.3
    [0232] 2曰 22.8土 1.62 516.3±71.7 2ひ.5土 0.74 302.3土 58.6 58.6
    [0233] 3曰 23.0土 1.74 536. &土 77.2 20.6土 0.77 324.7土 123.5 60.5
    [0234] 4曰 24.4土 Λ 1Λ
    [0235] V. DUO. ± ί 0.3 20.6土 0.65 36δ.3土 121.7 60.7
    [0236] 5曰 24.7土 0.39 716.3± 117.4 cJ, d Z 4 lo. f ± I DO. O 57.8
    [0237] 6曰 1—1 23攀 + 1.40 829.0±70.3 20.4土 0.74 366.0土 121.3 44.
    [0238] 7曰 24.1土 1.05 908.0±71.9 20.5土 0.57 302.7土 173.5 33.3 曰 24.1土 0.88 1076.0±91.7 19.8土 0.47 397.3土 226.9 36.9κ
    [0239] 10日 24.4土 0.87 1370.0+ 115.6 20· 7士 0.57 406· 7土 202.6 29.7ΧΧΧ
    [0240] 15曰 24.5土 0.66 2199.0+ 413.0 20.0土 1.07 734.0+ 524.0 33.3Χ
    [0241] 19日 25.2土 0.47 2656.0± 227.3 19.5土 1.40 994.0土 613.0 37
    [0242] 21曰 25.6 + 0.58 343ひ .0±71.0 19.6土 2.40 1039.0+ 646.0 30.0Χ
    [0243] 25日 25.7土 0.96 3984.0+ 450.2 19.2土 2.57 1301.ひ土 912.3 32
    [0244] T. V. = 1/2 XLXW2 (醒 3 ) N =4 (対照例） 、 3 (化合物 A)
    [0245] κ Ρ<0 . 05、 . 02、 κχκ P<0. 0 1
    [0246] 100 ov 1〇ov ^ 0ov ovaaaa - - -
    [0247] 〇
    [0248] Π7Ρ"ΓΓ!ΤΕΠ ΓΠ ΓΠ ΓΤΤ.ΠΤΠΙ ΠΊ Γϋ ΠΤΠΊΠΊΤ ΓΠΓΠ
    [0249] —t m vD 卜 00
    [0250] 急性毒性試験
    [0251] 化学物 Aにおいては、 B A L BZCマウス 3 6 0 O inffZ kg、 ヌードマウス 2 0 0 O /kg i P投与にても毒性は認 められなかった。
    [0252] 薬効 - 本発明のポリモリブデン酸アンモニゥム塩は、 メチルコ ランスレン A腫瘍の増殖を有意に抑制し、 また生存期間に おいても有為な延命効果を示した。 さらに、 ヒ 卜乳ガンの 増殖を有意に抑制し、 固形ガンに対して顕著な効果を示す ことが明らかになった。
    [0253] 実施例 1 3〜 1 6および比較例 1 0〜 1 1
    [0254] (腫瘍重量による評価）
    [0255] ポリモリブデン酸アルカリ金属塩である化合物 E (実施 例 1 3 ) および前記の他の化合物 （化合物 F〜H ) をそれ ぞれ蒸留水に溶解させて 1 OingZml水溶液を得た。 この水 溶液をメチルコランスレン A腫瘍を移植された雌の B A L BZ cマウス （ 5週令〉 に投与して、 前記化合物の抗腫瘍 活性を測定した。 すなわち、 該マウス 1匹当り 1. 0 X 1 05 細胞のメチルコランスレン Aを移植し、 前記水溶液
    [0256] (前記化合物を 1 0 OragZte—体重） の投与を腹腔内に 9 日間連続的に注射し、 1 4日後に腫瘍重量を測定した。 そ の結果は第 5表のとおりである。 また、 比較のために無投 与のものおよびアミノニトロソゥレア投与のものについて も測定したところ、 第 5表の結果が得られた。 5
    [0257] 番号
    [0258]
    [0259] 藤多植 13日後のマウス 重
    [0260] P<0. 001
    [0261] 前記実験から明らかなように、 本発明の活性化合物の腹 腔内投与例は、 全例について腫瘍増殖仰制効果を示した。 対照薬であるアミノニトロソゥレアと比べ、 ほぼ同等の効 果を示した。 また、 毒性についても対照薬が最大投与量 5 ms/kg - ipであるのに対して、 本発明の话性化合物 （例え ば化合物 E〉 は 1 0 O mg/kg · で 9日間連続投与しても 良好な体重増加を示し、 毒性が非常に低いことがわかる。 また、 表には示さないが、 他の活性化合物においても同様 の腫瘍増殖仰制効果を示した。
    [0262] 実施例 1 7〜 2 0および比較例 1 2〜； L 3
    [0263] (生存期間延長による評価）
    [0264] 前記活性化合物 E〜Hをそれぞれ蒸溜水に溶解させて 1 O mgZml水溶液を得た。 メチルコランスレン Aを雌の B A L BZ cマウス 1匹当り 1 . O X 1 05 細胞の割合で移植 したマウス （ 5週令〉 に 1 0 O mffZte—体重の投与を腹腔 内に 9日間連続的に注射し、 その生存期間を測定した。 そ の結果は、 第 6表のとおりである。 また、 比較のために無 投与のものおよびアミノニ卜ロソゥレア投与のものについ ても測定したところ、 第 6表の結果が得られた。
    [0265] ま ft ij_.g. 漏憤 体重の 生存日数の範囲 平敏存日数 延命率 番号 例 灘 (mg/kg, ΪΡΧ9) (DhD9) (9) (曰) (曰） A%
    [0266] 顯 12删函 (+)2.76 22.5土 1.1(10) 0/10
    [0267] a 13ァミノ::ト nソゥレア 5 D1 D9 ト 1.58 23,24,27,28, 28.ひ士 3.1(9) 24.4 0/ 8
    [0268] 29,29, 31,33
    [0269] 100 D1 D9 (+)0.20 26,28,33, 35 35.5± 2.2(8) 57.8 0/ 8
    [0270] 36,42,42,42
    [0271] 〃 18 F 100 D D9 (+)1.20 25,28, 33, 35, 35.ひ土 5.7(8) 55.6 0/ 8
    [0272] 37, 39,41,42
    [0273] // 19 G 100 Dト D9 (+)0.88 24,26,27, 30, 31.6土 5. 40.4 0/ 8
    [0274] 34,35,27,40
    [0275] I！ 20 H 100 D1 D9 (+)2.05 25, 28, 29, 30, 32, 9土 5.5(8) *m 46.2 0/ 8
    [0276] 33, 38, 39, 1 腫藤植 13曰後のマウス 重
    [0277] ^Ρ<0. 001
    [0278] f IDSO
    [0279] CO
    [0280] 前記実験結果から明らかなように、 本発明による活性化 合物 （例えば化合物 E ) は生存期間においても延命率 ( %) 57. 8%と有意な延命効果を示し、 ァミノニトロソウレ ァと比べて優れている。 また、 表には示さないが、 他の话 性化合物においても同様の延命効果を示した。
    [0281] 実施例 2 1〜 24および比較例 14〜： L 5
    [0282] (腫瘍サイズによる評価）
    [0283] ポリモリブデン酸塩 K 6 [M0 7 0 2ヮ（02 ) 2 J 6H2 0
    [0284] (化合物 I ) および前記の他の化合物 （化合物 J〜し》 を それぞれ蒸留水に溶解させて 1 Omff/nil水溶液を得た。 こ の水溶液を MM— 46乳癌を移植された雌の C 3 H/H e マウス （ 5週令〉 に投与して、 前記化合物の抗腫瘍活性を 測定した。 すなわち、 該マウス 1匹当り 5. 0 X 1 05 細 胞の MM— 46乳癌を移植し、 前記水溶液 （前記化合物を 1 0 OmgZ 一体重〉 の投与を腹腔内に 9日間連続的に注 ― 射し、 14日後に腫瘍のサイズを測定した。 その結果は第 7表のとおりである。 また、 比較のために無投与のものお よびアミノニ卜ロソゥレア投与のものについても測定した ところ、 第 7表の結果が得られた。
    [0285] Ύ 休重の の範囲
    [0286] 例 濯匕^ (wff/kff, ipx9) (g) dug:) ( 比棚" 鰂螂 (02.41 2772,4185,2713,2983,2943, 2885.1
    [0287] 2939,2960,2880,2072,2104
    [0288] 比較咧 15 ァミノ：:トロ、/ゥレア 5， Ϊ Χ9 D1，D9 (+)1.03 1523,1548,1439,1244, 136U
    [0289] 1651,1131,1043,1335
    [0290] 難例 21 ■ 100, i x9 D1-D9 (02.45 1585,1607,283, 832,634, 1134.9
    [0291] 1169, 757,696,2099,1687
    [0292] 〃 22 » J f 100, ίρχ9 D1-D9 (+)1,44 1158,1127,829, 55,290, 385.1
    [0293] 0, 0, 0, 0,
    [0294] 〃 23 II K 100, i x9 D1-D9 (+)1.85 1381,1523,1039,1122, 1139.5
    [0295] 983, 789, 1258, 1021
    [0296] ff 24 » L 100, i x9 D1-D9 (+)1.38 939, 867,1245,1185, 1085.6
    [0297] 1022,1029,1233,1165 m mi◦曰後のマウス 健
    [0298] Pぐ 0. 001
    [0299] 前記実験から明らかなように、 本発明の活性化合物の腹 腔内投与例は、 全例について腫瘍増殖抑制効果を示し、 か つ一例に完全消滅した例があった。 対照薬であるアミノニ トロソゥレアと比べ、 明らかに優れている。 また、 毒性に ついても対照薬が最大投与量 5 kg · であるのに対し て、 本発明の活性化合物 （例えば化合物 I 〉 は 1 0 O rngZ kg - i pで 9日間連続投与しても良好な体重増加を示し、 毒 性が非常に低いことがわかる。 また、 表には示さないが、 他の活性化合物においても同様の腫瘍増殖抑制効果を示し た。
    [0300] 実施例 2 5〜 2 8および比較例 1 6〜 1 7
    [0301] (生存期間延長による評価）
    [0302] 前記活性化合物 I〜しをそれぞれ蒸溜水に溶解させて 1 ◦ meZ nil水溶液を得た。 M M— 4 6乳癌を雌の C 3 H Z H eマウス 1匹当り 1 . 0 X 1 0 5 細胞の割合で移植したマ ウス （ 5週令〉 に 1 0 O mgZte—体重の投与を腹腔内に 9 日間連続的に注射し、 その生存期間を測定した。 その結果 は、 第 8表のとおりである。 また、 比較のために無投与の ものおよびアミノニトロソゥレア投与のものについても測 定したところ、 第 8表の結果が得られた。 第 s 投与量 治療計画 体重の 平均腫塲璧 生存日数の範囲 平 存日数 延命 例 應匕^! ( s, ΪΡΧ9) (D 9) 縦 (g) 14日（ ） ― (曰)一 ί曰〉— (%) 顯 誦 (+)2.41 10,10, 19,19,14, 16.5土 1.3(10)
    [0303] 19,19, 19,22
    [0304] 〃 1 ァミノ::ト13、/ゥレア 5, i x9 D1— 09 (+)1.03 28,30， 33,29, 29.1土 2,1(8) 76.4
    [0305] 27,26, 31,29
    [0306] 実施例 25 Ml 100, Ϊ Χ9 D1〜D9 (+)2.45 40,24, 32,32, 33.1土 2.9(8)顧 100.8
    [0307] 29,29, 29,50
    [0308] " 26 " J 100， ipx9 (+)1.44 385±152(8ΓΧ 26,26, 29,44, 40.6土 4.1(8) 146.2
    [0309] 50,50， 50,50
    [0310] " 2 n I 100， i x9 D1〜D9 (+)1.85 1140±221(8严 28,29, 31,31, 32.1土 2.7(8) 94.5
    [0311] 33， 34, 35,36
    [0312] " 8 // L 100, ipx9 D1〜D9 (+)1.38 1086+132(8)^ 27,29, 30, 30， 32,1 瞧
    [0313] 土 3.9(8) 94.5 31,34, 37,39 x画多植 I 3曰後のマウス 重
    [0314] XX P<0, 001
    [0315] 前記実験結果から明らかなように、 本発明による活性化 合物 （例えば化合物 I 〉 は生存期間においても延命率 10 0. 8%と有意な延命効果を示し、 ァミノニトロソゥレア と比べて優れている。 また、 表には示さないが、 他の话性 化合物においても同様の延命効果を示した。
    [0316] 実施例 29〜30および比較例 18〜20
    [0317] 約 1 X 1麵のヒト乳ガン [米国 National Cancer Instit Ute(N )が推薦するガン細胞] ( MX— 1 〉 を 5〜6週令 の雌の I CRZc d— 1マウス （ 18〜20 g ) に移植し た （ SRC法） 。 ここで SRC法を図面を用いて簡単に説 明する。 第 3図は、 披検体であるマウスについての説明図 である。 第 3図において、 マウス 1の肋骨端 2から腹腔に かけての切開部 3を示す。 第 4図は、 被検体であるマウス の切開した腹部の要部を示す説明図である。 第 4図におい て、 ピンセッ 卜 4で片方の皮膚 5を拡げると、 内部に胃 6、 卑臓 7、 腎臓 8および皮下脂肪 9が観られる。 第 5図は、 肝臓被膜下への腫瘍の移植を示す概略図である。 第 5図に おいて、 ピストン 10を有する細静脈管 1 1の先端部に腫 瘍 12を設置し、 肝臓 8の被膜 13内に腫瘍を移植した。 この操作を光学顕微鏡下無菌状態で実施した。 この SRC 法は、 ヌードマウス法との相関性が良く、 さらに結果が早 く得られるという利点がある。
    [0318] 次に、 前記化合物 Iの 1重量％水溶液を 1 0 お よび 20 Oing/teになる投与量で 1日当り 1回、 5日間に 渡って連続的に腹腔 （ i P ) 投与した。 その後、 投与を中 止し、 7日間体重および腫瘍の体積を測定し、 評価した。 化合物 Jについても、 前記と同様に行なった。
    [0319] それらの結果を第 9表に示す。 また比較のために無投与 のもの、 5 - FU ( 5 -フルォロウラシル〉 および HC F U ( Hi f uro の投与のものについても第 9表に併記した。
    [0320] 第 9 多纖前 移植 7日後 移植 7日後の
    [0321] 投与量 ft重 Wo βΚ ο) の體 麟（丁 Ίン C 例 1： ο) XX
    [0322] ( /kg, ί (ρ ( g) (W z W7 /Wo (omu) T7 ZTo ( )
    [0323] !18 mim) 18.4 15.0 20.7 125 17.5 1.16 ~~
    [0324] 19.2 14.0 Z2.1 151 19.0 1.357
    [0325] 20.6 14.0 23.8 155 15.5 1.107
    [0326] 20.1 9.0 23.2 154 17.0 1.899
    [0327] 145土 0. 007 1.380土 0.177
    [0328] !195-FU 30 ip(x5) 18.9 18.0 20.2 069 16.5 0.917
    [0329] 22.0 14.0 24.5 114 11.0 0.786
    [0330] 20.2 15.5 23.0 139 13.0 0.839
    [0331] 20.4 13.0 22.2 088 7.5 0.576
    [0332] 102土 0. 015 0.779+ 0.072 56 48
    [0333] 120 HCFU 129 po(x5) 19.6 14.0 21.3 087 13.0 0.929
    [0334] 18.8 13.0 22.7 207 11.5 0.885
    [0335] 21.2 13.5 21.8 028 10.5 0.741
    [0336] 21.6 14.0 23.7 097 11.5 0.821
    [0337] 104土 0. 037 0.844土 0.040 61.15
    [0338] 257 po(x5) 19.2 14.5 21.7 109 13.0, 0.896
    [0339] 19.9 13.5 23.2 166 14.0 1.037
    [0340] 18.0 15.0 18.2 011 12.5 0.833
    [0341] 18； 7 13.0 19.4 037 12.0 0.923
    [0342] ■土 0. 035 0,922土 0.042 66.82
    [0343] 第 g> (続き〉 投与量 τ/c
    [0344] {%)
    [0345] 129 «I
    [0346] 1.068土 0.008 0.790土 0.077 57.28
    [0347] !30 «J 100 ip(x5) 19.1 11.5 22.3 1.168 10.5 0.913
    [0348] 20.4 12.0 24.0 1.176 9.5 0.792
    [0349] 21.4 12.5 24.3 1.136 10.5 0.840
    [0350] 19.6 13.0 24.1 1.230 12.5 0.962
    [0351] 1,177土 0.019 0.876+ 0.037 63.53
    [0352] 200 i (x5) 18.8 13.0 21.6 1.149 14.0 1.077
    [0353] 19.5 9.0 23.2 , 1.190 11.0 1.222
    [0354] 17.9 13.5 21.3 1.190 11.5 0.852
    [0355] 19.7 12.5 23.0 1.168 11.0 0.880
    [0356] 1.007土 0.087 73.02 x Pく 0. 05
    [0357] 測定値は（最小値十駄値〉ノ2による。画;:才キューラムュニット
    [0358] 第 9表から明らかなように、 本発明による化合物 Iに強 ぃ抗腫瘍活性が見られ、 その効果は 5 - F Uの 3 O / g 投与量による効果に等しく、 また化合物 Jには H C F Uと 同程度の抗腫瘍活性が認められた。
    [0359] 実施例 3 1〜 3 3および比較例 2 1〜 24
    [0360] (腫瘍サイズによる評価）
    [0361] ヘテロボリ酸塩 N a5 [ I M o 6 024] · 34 H2 O
    [0362] (化合物 M ) および前記の他の化合物 （化合物 Nおよび O ) をそれぞれ蒸留水に溶解させて 1 Ο ΖΠΙΙ水溶液を得た。 この水溶液をメチルコランスレン Α腫瘍を移植された雌の B A L BZCマウス （ 5週令） に投与して、 前記化合物の 抗腫瘍活性を測定した。 すなわち、 該マウス 1匹当り 1 . 0 X 1 05 細胞のメチルコランスレン Aを移植し、 前記水 溶液 （前記化合物を 2 5 または 1 0 O n Zkg"—体重） の 投与を腹腔内に 9日間連続的に注射し、 1 4日および 2 1 曰後に腫瘍のサイズを測定した。 その結果は第 1 0表およ び第 1 1表のとおりである。 また、 比較のために無投与の ものおよびアミノニトロソゥレア投与のものについても測 定したところ、 第 1 0表および第 1 1表の結果が得られた。
    [0363] 第 1 〇 — 表 投与鼇
    [0364] (mg, Kg, ipX9) 14日後における平均膽瘙 平均生存日数
    [0365] 例 灘匕 ケジ ル） 誦 ( ) ¾t iw)土 SE(T/C) 驢日謹囲 (日） {0)±SE(T/C) I m 隱 (+)2.62 859.9 ±85.8(10) 19,26,2 8Γ24,28,31, 26.30 ±1.51 ( O) "^1
    [0366] 21,33,35
    [0367] 131 100 (+)1.62 191.1 ±38,8(7)画 5,42,35,74,44,42, 42.57 ±5.77(7) 6
    [0368] (D1- D9) 36 122 ACNU 2.5 ( 1.48 347.9 ±63.8(8)顯 30,35,29,36,32,30, 31.13 ±1.14(8) 1
    [0369] (D1-D9) (0.405) 26
    [0370] ° SE |¾
    [0371] 。 ACNU：ァミノニトロソゥレア
    [0372] 。雌の BALBZcマウスに、 0日に該マウス 1匹当り 1. 0X105繊のメチルコラスレン Aを皮 多植し、所定 化^ Mおよび A C N Uを保 ^間 ¾内 した。
    [0373] 。腫 を腫瘙移植 14日後に測定した。
    [0374] 。鹏対藤からの據差 Pく 0. 05, K O. 02, x P<0. 01, xx P<0. 001)
    [0375] 第 1 1 — 」
    [0376] 21曰後における
    [0377] {ffig/kg, ipX9)10H»¾ 14日後における鹏
    [0378] 例 脚 藤ケジュ-ル） 關 it) 重量の翻 (me) ( g ) +SE 1/C (eliSE T/C
    [0379] (+)1.83 757,1715,1080, 812,760, 747.0士 127· 4(10) 一 2302.0±209.2(8)
    [0380] 509,439,434,560, 394
    [0381] 25 (+)0.56 207,0,7,1149, 42,89, M8.5±166.0(10) 0.600 693.6 ±1M.3(9) 0.301 (D1-D9) 271,169,571,0
    [0382] 25 (+)1.22 556,230,298,632,394 585.6±116.8(1ひ） 0.78 1915·9±Μ2.2(10) 0.832 (01-D9) 366,240,1361,1004, 775
    [0383] 324 ACNU 7.5 (-)0.26 268, 287, 800, 230, 274.3±71.1(9) 0.367 1022.1 ±169.0(9) M
    [0384] (D1-D9) 90,213,146,379,107
    [0385] ACNU：ァミノニトロソゥレア
    [0386] 騰対照群からの有意差 く 0. 02 ^ Pく 0. 01„ く 0. 001〉
    [0387] 雌 BALB/Cマウスに、 0日に該マウス 1匹当り 1. OX5 繊のメチルコランスレン Aを皮 多植し、所: ¾ 物 N 0および AC NUを腫 植後 24時間から開始して 9日保 «間の間腹腔内 ¾ した。
    [0388] 前記実験から明らかなように、 本発明の活性化合物の腹 腔内投与例は、 全例について腫瘍増殖抑制効果を示し、 か つ 2例に腫瘍が完全消滅した例があった。 対照薬であるァ ミノニトロゾゥレアと比べ、 同等若しくは優れている。 ま た、 毒性についても対照薬が最大投与量 7. 5 /^s - I であるのに対して、 本発明の话性化合物 （例えば化合物 M) は 10 OmgZte · ipで 9日間連続投与しても-良好な体重增 加を示し、 毒性が非常に低いことがわかる。 また、 表には 示さないが、 他の活性化合物においても同様の腫瘍増殖抑 制効果を示した。
    [0389] 実施例 34〜35および比較例 25〜26 (生存期間延長 による評価〉
    [0390] 前記活性化合物 M〜 Oをそれぞれ蒸溜水に溶解させて 1 OraffZml水溶液を得た。 メチルコランスレン Aを雌の B A L B/Cマウス 1匹当り 1. 0 X 105 細胞の割合で移植 したマウス （ 5週令） に 25 または 100 ws ^-体重 の投与を腹腔内に 9日間連続的に注射し、 その生存期間を 測定した。 その結果は、 第 10表および第 12表のとおり である。 また、 比較のために無投与のものおよびアミノニ 卜ロソウレァ投与のものについても測定したところ、 第 1 0表および第 12表の結果が得られた。 1 2 投与量 {mg/kg， ipX9) 10日後における 平 存日数 %
    [0391] 例 灘續（処置スケジュール） 体重の纖 (》} 生存曰纖囲 (曰） (曰） ±SE I LS 全
    [0392] Ϊ25 (+)1.83 16,20,23,26,26,28,28,26, 29.90 ±1.30(10) 0/10
    [0393] 28,28
    [0394] 134 25 (+)0.56 28, 33, 33, 29, 37， 4ひ， 42,31, 39.30 ±3.73(10)匪 57.0 2/10
    [0395] (D1-D9) >60, >60
    [0396] Ϊ35 25 (+)1.22 34,50,26, 33, 35,42,52,26 35.10 ±3.16(10ΓΧΧ 41.0 0/10
    [0397] (D1-D9) 23,30
    [0398] ACNU , 7.5 (-)0.26 37, 33, 1,40, 33, 36, 40 36.67 ±1.07(9) mm 47.3 0/9
    [0399] (D1-D9) 37,33 o SE ··標準難
    [0400] 。 ACNU：ァミノニトロソゥレア
    [0401] 。塍塲対照群からの Pく 0. 05, Pく 0. 02 , XXX Pく 0. 01, xxxxp<0. 001)
    [0402] 。雌 BALBZCマウスに、 0日に該マウス 1匹当り 1. 0X5繊のメチルコランスレン Aを皮!^多植し、所定量 匕 物 N , Oおよび AC N ϋを腫«植後 24時間から 台して 9日保棚間の間謹内湖した。
    [0403] 。無腫塲マウスが腫 «多植後 60日に！^された。 ' ,
    [0404] 。％I LS：延命率
    [0405] 前記実験結果から明らかなように、 本発明による活性化 合物 （例えば化合物 M〉 は生存期間においても生存率 61. 3%と有意な延命効果を示し、 ァミノニトロソゥレアと比 ベて優れている。 二例に腫瘍が完全消滅した例があった。 また、 表には示さないが、 他の活性化合物においても同様 の延命効果を示した。
    [0406] 実施例 36および比較例 27
    [0407] 約 2 X 2誦のヒ卜乳ガン [米国 National Cancer Instは ute ( NC I ) が推奨するガン細胞] ( MX— 1 ) を 5週 令の雌のヌードマウスに移植し、 17日目から前記へテロ ポリ酸塩 （化合物 M ) の 1 O kg になるような投与量で 1日当り 1回、 10日間にわたって 連続的に腹腔 （ ip)投与した。 その後、 投与を中止し、 1 5日間腫瘍の体積を測定し、 評価した。 ip ( x l O〉 で 4 日目頃から有意な増殖抑制が認められ、 移植終了後 25曰 目においても強いガン増殖抑制が維持された。 その結果を、 第 13表に示す。 なお、 比較のために、 無投与のものにつ いても第 13表に示す。
    [0408] 3 丄
    [0409] 00 '0〉d： 0 '0〉d： 'SO '0〉d： , x 2 9 1 2+2"659 0£ "0 Z'iZ
    [0410] ^"19 ί'ίη ΙΊ%Ζ ΖΓ0 +0"€Z
    [0411] ： 19
    [0412] '69 'ZC+l' GOL ¾'0 +9'6l
    [0413] に 8S+6'2S6 i 'O =FK6l £ は1 F2'92 6£"0 +t "lZ
    [0414] 寸 0'62+Z'99ei VS'O
    [0415] ICO +t "8l 9"L9+2"lV0l ZV'Q +Γ0Ζ
    [0416] 179 €"0Ε+2'919 eg'O =F67t l'8e=Fi 56 8C'0 +Z "02
    [0417] 9Z Ζ"9£+9"999 19 Ό +9*81 l'EC+0'9t 2 61 '0 =F0'
    [0418] VL 2"t f+Z'999 S9O +S'8l ^+O ¾·0 +8 "02
    [0419] f "1 1+0'929 22 "0 干に 61 8 2+0 '699 1 K0 +6 "02
    [0420] 9 "88 8"8£Τ0Ό15 19 Ό =F9'6l 0 '92+0 "525 8 0 +0ΊΖ
    [0421] 6Ό6 5'9lT2't 0i 05*0 =F9'6L
    [0422] 00 '8 +0"ΖΙ€ t €'0 +6 '61
    [0423] ョ S+lfeb ョ S 馳 dr eb
    [0424] (%) ： z丄 ( ")翻纏 ( 3 ) 3 肩 3ョ S+lf
    [0425] (3H /siuooi, 3、 3應 m m
    [0426] )睛
    [0427] 9 £ fi^ m
    [0428] e て
    [0429] t t H T T TI 実施例 37および比較例 28
    [0430] 約 2 X 2讓のヒト肺ガン [米国 National Cancer Instil
    [0431] Ute ( NC I ) が推奨するガン細胞] ( OAT) を 5週令 の雌のヌードマウスの皮下に移植し、 12日目から前記へ テロポリ酸塩 （化合物 M) の 1 水溶液を 200
    [0432] Z になるような投与量で 1日当り 1回、 1 0日間にわた つて連続的に腹腔 （ ip)投与した。 その後、 投与を中止し、 1 5日間腫瘍の体積を測定し、 評価した。 （ X 1 0〉 で 4日目頃から有意な増殖抑制が認められ、 投与終了後 （ 2 5日目〉 においても約 50%の強いガン増殖抑制が維持さ れた。 一般に NC Iの基準では仰制率 50%以上で有効で あると判定されており、 効果があることが確認された。 そ の結果を、 第 14表に示す。 なお、 比較のために、 無投与 のものについても第 14表に示す。
    [0433] 3
    [0434] *»m ： D/
    [0435] 曰 2 ί m a
    [0436] JS±¾lr ョ s+諭士
    [0437] (3) 5( (曰）湖
    [0438] no t τΐ τ" HI で<0.Ο .
    [0439] で <o.
    [0440] — λ 0 CO <73 ^-> > CO 4≥» ≥» INJ
    [0441] 5, 95
    [0442] 77
    [0443] 15050
    [0444] 12256
    [0445] 8666
    [0446] 725
    [0447] &
    [0448] 3 B 121
    [0449] 一
    [0450] ¾ ^
    [0451]
    [0452] ^
    [0453] 実施例 38〜 39および比較例 29
    [0454] 約 1 X 1誦のヒ 卜肺ガン [米国 National Cancer Inst
    [0455] Ute(NCI)が推薦するガン細胞] ( OAT) を 5〜6週令の 雌の I CR/c d— lマウス （ 18〜20 g ) の腎臓皮膜 下に移植した （ SRC法） 。
    [0456] 次に、 前記化合物 Mの 1重量％水溶液を 10 OrngZkg:お よび 20 OingZteになる投与量で 1日当り 1回、 5日間に 渡って連続的に腹腔 （ i P〉 投与した。 その後、 1日おい て次の日 7日目の体重および腫瘍のサイズを測定し、 評価 した。 この結果を第 1 5表に示す。
    [0457] 5 表 投与量 休
    [0458] Io w7 ( muj [omuj /To T/Ci%L Pr
    [0459] 29 響 20.0 23.0 1.15 10.0 27.5 2.75
    [0460] 22.1 24.0 1.08 10.0 26.0 2.60
    [0461] 21.3 23,2 1.09 10.0 24.0 2.40
    [0462] 2.58±0.10
    [0463] Ϊ38 100 IP 1-6 18.9 22.5 1.19 10,0 22,5 2.25
    [0464] (4を除く） 19.4 22.0 1.13 10.0 16.0 1.60
    [0465] 日 20.7 23.2 1.12 10.0 21.5 2,15
    [0466] ジ ) 1.14土 0.02 2.00±0.20 77.4
    [0467] Ϊ39 200 IP 1〜6 21.2 23.2 1.09 10.0 12.5 1.25
    [0468] 19.4 23.7 1.22 10.0 14.0 1.40
    [0469] 19.5 21.2 1.09 10.0 20.5 2.05
    [0470] 1.56±0.24 60.0 0.02
    [0471] WO =0日におけるマウス
    [0472] W7 =7日におけるマウス
    [0473] T0 =0日における腫癌サイズ、 （長径十短径〉 /2
    [0474] Τ7 ϋ =7日における »サイズ、 （長径十短径〉 /2
    [0475] 平職土 SE
    [0476] I C R雌マウスに賺をかけた扰態で腫蕩小片 ( W )を腎 Τ瓣繊に移植し、 24時酣轰、ィ匕^ )Μを 4日を除 1日〜 6日の間 1日に一回 内に投与した。
    [0477] 膨 サイズ ( 終的に移植後 7日に測定した。
    [0478] 舌 性 第 1 5表から明らかなように、 本発明による化合物 Aに 強い抗腫瘍活性が見られた。
    [0479] 実施例 40〜4 1および比較例 30
    [0480] (腫瘍サイズによる評価）
    [0481] 前記 テロポリ酸塩 （化合物 M〉 を蒸留水に溶解させて 1 OinffZrnl水溶液を得た。 この水溶液を MM— 46乳癌を 移植された雌の C 3 HZH eマウス （ 5週令） に投与して、 前記化合物の抗腫瘍活性を測定した。 すなわち、 該マウス 1匹当り 1. 0 X 105 細胞の MM— 46乳癌を移植し、 前記水溶液 （前記化合物を 100 および 20
    [0482] 体重〉 の投与を腹腔内 （ i P ) または経口的 （ P o ) に 9 日間連続的に投与し、 14日後に腫瘍のサイズを測定した。 その結果は第 16表のとおりである。 また、 比較のために 無投与のものについても測定したところ、 第 1 6表の結果 が得られた。
    [0483] β 表
    [0484] 21日後における
    [0485] 処 置 14日後における 21日後における ，
    [0486] 例 隱憶 (mff/kffZ曰） スケジュ-ル 体重の糧（g) 墜垂删_(^) (n¾L±SE T/C 全 ― (+)6.39 1952,3104,1438, 3164,1463, 2024±308(9) — 0/
    [0487] 1995,3186, 885,981
    [0488] 200 pox9 D1-D9 (+)4.70 512,425,400, 799,310, 683, 572 ±76(6) 0.258 0/
    [0489] 1546
    [0490] 100 I X9 D1-D9 (+)4.36 520,84, 42,766,31,1219 560 ±283(6)x 0.277 0/
    [0491] 。觸觸群からの據差， Ρく 0· 01， Ρく 0. 00 削除（Prく 0. 05)
    [0492] 。雌 FC3H/Heマウスに 0日に当該マウス一匹当り 1■ OX 105 の MM— 46¾>Sを皮 多植し、 tt凝多植
    [0493] 4B ^に所定量の化^ JAを 9日 «棚間の間、経口または fl 内投与した。
    [0494] 。勝瘍サイズは、 多植後 21日に測定した。
    [0495] 前記実験から明らかなように、 本発明の活性化合物の腹 腔内および経口投与例は、 全例について腫瘍増殖抑制効果 を示した。 また、 毒性についても 1 0 Q kg · および 2 0 Ome/kgp oで 9日間連続投与しても良好な体重増加 を示し、 毒性が非常に低いことがわかる。 また、 表には示 さないが、 他の活性化合物においても同様の腫瘍増殖仰制 効果を示した。
    [0496] 実施例 4 2〜4 3および比較例 3 1
    [0497] (生存期間延長による評価〉
    [0498] 前記活性化合物 Mを蒸溜水に溶解させて 1 O ingZml水溶 液を得た。 MM— 4 6乳癌を雌の C 3 HZH eマウス 1匹 当り 1 . 0 X 1 05 細胞の割合で移植したマウス （ 5週令） に 1 0 0 および 2 0 O mgZte—体重の投与を腹腔内 （ i P ) または経口的 （ P o〉 に 9日間連続的に投与し、 その 生存期間を測定した。 その結果は、 第 1 7表のとおりであ る。 また、 比較のために無投与のものについても測定した ところ、 第 1 7表の結果が得られた。
    [0499] 第 1 7 表 投与量 処 置 平敏存日数 %
    [0500] 例 灘體 ( kg ) スケジュール m {«} 生存曰謹囲 (曰） (曰）土 SE I LS
    [0501] !31 一- (+)6.39 21,22, 25, 9, 32, 32, 33, 21, 32 27.4+1.7(9) 0/9
    [0502] 200 POX9 D1-D9 (+)4.70 41,33,39,60,41,49 43.8±3.9(6) ΚΚΧΚ 59.7 0/6 100 i x9 D1-D9 (+)4.36 61,90, 78,28,53, 3, 3 55.1±8，7(7Γ 100.9 1/7
    [0503] 。腫 1対,照例からの^ 差、 κ Ρく 0. 05, く 0. 02， ·°^ Ρく 0. 01， χ>^Ρく 0. 001
    [0504] 。雌 C3HZHeマウスに、 0日に当該マウス一匹当り 1. 〇 X 105繊の] VIM46¾¾を皮 多植し、移植 24時 から開始して所定量^ ί匕^ ΙΜを 9日 呆棚間の 口または腹腔内投与した。
    [0505] 前記実験結果から明らかなように、 本発明による活性化 合物 （例えば化合物 M〉 は生存期間においても腹腔内では 延命率 1 0 0 . 9 %、 経口では 5 9 . 7 %と有意な延命効 果を示した。 また、 表には示さないが、 他の活性化合物に おいても同様の延命効果を示した。
    [0506] 産業上の利用分野
    [0507] 以上述べたように、 本発明は、 前記一般式 I〜IIIで表わ されるポリモリブデン酸塩ないしへテロポリ酸塩を有効成 分とする抗腫瘍剤であるから、 高い抗腫瘍活性を有し、 特 に乳癌、 肺癌サルコマ等の固形癌に対して顕著な効果を示 す。 また、 従来から汎用されているァミノニトロソゥレア と比べて抗腫瘍活性が著しく高いだけでなく、 毒性面で極 めて改善され、 低毒性である。 しかも、 水溶液化も可能で あるために、 非常に扱いやすく、 かつ製剤も安定である。
    权利要求:
    Claims請求の範画
    1. 次の一般式 I
    [ A ] m [MO χ Y 0 Η7 ] 5 H2 0 [ただし、 式中、
    Aは
    R2 -N- R4 (ただし、 Ri , R2 , R3 および R4
    I
    R3
    は水素原子または低級アルキル基であり、 これらは互いに 同一または異なるものであってもよい〉 、 アルカリ金属原 子またはァノレカリ金属原子と他のアルカリ金属原子、 水素 原子、 アンモニゥム基またはアルキルアンモニゥム基との それぞれの混合物 （ただし、 アルキル基の炭素数は 1〜3 の整数である。 〉 であり、 mは 1〜16の整数、 nは負電 荷 x nが— mになる整数， Xは 2〜36の整数、 yは 4〜 1 12の整数、 zは 0〜24の整数であり、 また βは 0〜 80の整数である。 ] で表わされるポリモリブデン酸アル カリ金属塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
    2 · 一般式において Αは
    R1
    R2 -N- R4 (ただし、 Ri , R2 , R3 および R4
    は水素原子または低級アルキル基であり、 これらは互いに 同一または異なるものであってもよい》 である請求の範囲 第 1項に記載の抗腫溶剤。
    3. ポリモリブデン酸塩が水溶液の形である請求の範囲第 2項に記載の抗腫瘍剤。
    4. 水 ¾液は P H 5〜8の範囲で安定である請求の範囲第 3項に記载の抗腫瘍剤。
    5 - 一般式 Iにおいて、 R， は水素原子、 R2 、 R3 およ び R4 は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基 （ R2 〜R4 が全て水素原子である場合を除く。 〉 、 mは 2〜8、 nは 2〜8、 Xは 2〜20、 yは 10〜 1 5、 zは 0〜 1
    〇であり、 また Sは 1〜10である請求の範囲第 2項ない し第 4項のいずれか一つに記載の抗腫瘍剤。
    6. ポリモリブデン酸塩が
    [ NH3 C 3 H 7 ( !S0)]6 [ Μθ7 0 24] ' 3Η 20 である特許 請求の範囲第 5項に記載の抗腫瘍剤。
    7. ポリモリブデン酸塩が
    [ NH3 C 3 H 7 ( iso)]4 [ Ηθ130 40] 1/3 . [ Μ。120 40Η 2 J 2/3 である請求の範囲第 5項に記載の抗腫瘍剤。
    8. ポリモリブデン酸塩が
    [ NH3 C 3 Η 7 ] 6 [ Μθ7 0 24Η ] 混合物である請求の範 囲第 5項に記載の抗腫瘍剤。
    9. ポリモリブデン酸塩が
    [ ΝΗ4 ] R [ Μθ7 0 9/ι] · 4Η 0
    である請求の範囲第 5項に記載の抗腫瘍剤。
    1 0. 般式 Iにおいて、 Aはアルカリ金属原子またはァ ルカリ金属原子と他のアルカリ金属原子、 水素原子、 アン モニゥム基またはアルキルアンモニゥム基とのそれぞれ混 合物 （ただし、 アルキル基の炭素数は 1〜3の整数であ る。 ） 請求の範通第 1項に記載の抗腫溶剤。
    1 1. ポリモリブデン酸塩が水溶液の形である請求の範囲 第 10_項に記載の抗腫溶剤。
    1 2. 水溶液は P H4〜 9の範囲で安定である請求の範囲 第 1 1項に記載の抗腫瘍剤。
    1 3. ポリモリブデン酸塩が
    A 4 [MO 7 0^3 . 4 H2 O
    [ただし、 式中， Aはアルカリ金属原子またはアルカリ金 属原子とアルカリ金属原子、 水素原子、 アンモニゥム基お よびアルキルアンモニゥム基とのそれぞれの混合物 （ただ し、 アルキル基の炭素数は 1〜3の整数である。 〉 である。 ] である請求の範囲第 1 0項に記載の抗腫瘍剤。
    14. ポリモリデブン酸塩が
    Kg [MO 7 02A] ■ 4 H2 0である請求の範囲第 1 0 項に記載の抗腫瘍剤。
    1 5. ポリモリブデン酸塩が N a6 [MO 7 024] · 4 Η 2 Οである請求の範囲第 1 0項に記載の抗腫瘍剤。
    1 6. ポリモリブデン酸瘟が
    L i 8 [MO 7 0 Λ] . 4 Η2 Οである請求の範囲第 1 0項に記載の抗腫瘍剤。
    17. ポリモリブデン酸塩が C s 6 [MO 7 024] · 4 H 2 〇である請求の範囲第 1 0項に記載の抗腫瘍剤。
    18. 次の一般式 II
    B p [M0U 0 w (02 ) t (0H)V ] · kH2 0 ( II )
    [ただし、 式中、 Bはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基の単独または混合物であり、 Pは 2〜 1 0の整数、 uは 3〜 10の整数、 wは 1〜 30の整 数、 tは 1〜 1 5の整数、 Vは 0〜5の整数、 kは 0〜2 ◦の整数である。 ] で表わされるポリモリブデン酸塩を有 効成分とする抗腫瘍剤。
    1 9. ポリモリブデン酸塩が水溶液の形である請求の範囲 第 18項に記載の抗腫瘍剤。
    20. 水溶液は P H4〜9の範囲で安定である請求の範囲 第 1 9項に記載の抗腫瘍剤。
    2 1. ポリモリブデン酸塩が
    [ B ] 6 [M 07 022 ( 02 〉 2 ] - kH2 〇 [ただし、 式中、 Bはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキル アンモニゥム基の単独または混合物であり、 kは 0〜20 の整数である。 ] である請求の範囲第 18項に記載の抗腫 瘍剤。
    22. ポリモリブデン酸塩が
    Κ6 [Μ 07 〇？2 (〇2、） 2 ] ■ 8 Η2 Οである請求の 範囲第 2 1項に記載の抗腫瘍剤。
    23. ポリモリブデン酸塩が [ N H 3 ( i SO) ] 6 ( M o 7 O 22 ( O 2 ) 2 ■ 5 H2 O [た D だし、 式中、 iso はイソプロピル基である。 ] である 請求の範 H 囲第 2 1項に記載の抗腫疡剤。
    24. ポリモリブデン酸塩が
    [ B ] 6 [M 07 023 ( 02 ) ] ■ kH2 0
    [ただし、 式中、 Bはアルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基の単独または混合物であり、 kは 0〜20の整数である。 ] である請求の範囲第 18項に記 載の抗腫瘍剤。
    25. ポリモリブデン酸塩が
    Kg [M 07 0 3 ( 2 ) ] ■ S Η2 0である請求の範 囲第 24項に記載の抗腫瘍剤。
    26. ポリモリブデン酸塩が
    [NH3 ( isひ）] 6 [Mo 7 023 ( 02 ) ] ■ 5 H2 0 [ただし、 式中、 iso はイソァロピル基である。 ] である 請求の範囲第 24項に記載の抗腫瘍剤。
    27. つぎの一般式 III
    s W 6-s 0 24 ] (III)
    [但し、 式中、 Dは、 アルカリ金属原子、 アンモニゥム基、 アルキルアンモニゥム基 （但し、 アルキル基の炭素数は 1 〜5の整数である。 〉 またはそれらの混合物、 Xは、 ヨウ 素、 クロム、 コバルト、 白金、 テルル、 ニッケル、 マンガ ン、 アルミニウム、 ガリウム、 亜鉛、 鉄または銅、 qは 0
    〜 16の整数、 rは 0〜16の整数および sは 0〜6の整 数である。 ] で表わされるモリブデンおよびタングステン のへテロポリ酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
    28. ヘテロポリ酸塩が N a5 [ I M o 6 024 ] · 34 H
    2 Oである請求の範囲第 27項に記載の抗腫瘍剤。
    29. ヘテロポリ酸塩が [ NH4 ] 3 H4 [ C o M o 6 0
    24] · 7 H2 0である請求の範囲第 27項に記載の抗腫瘍 剤。 一
    30. ヘテロポリ酸塩が N a3 H6 [ C r Μ ο β 〇24] ·
    8H2 Oである請求の範囲第 27項に記載の抗腫瘍剤。
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